抗癫痫药物介绍苯妥英钠

苯妥英钠（phenytoin，PHT）为二苯乙内酰脲的钠盐，作为最经常使用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史。1937年苯妥英钠用于癫痫动物模型并获得成功，1938年开始用于临床，它是第一个根据动物模型研制的抗癫痫药物，可以说是抗癫痫药物的里程碑。PHT可稳定神经元细胞膜，抑制Na+通道及快速灭活Ca2+通道，抑制Ca2+内流及K+外流，抑制异常高频放电，但具有明显的使用依赖性，且血药浓度的医治剂量和中毒剂量十分接近，临床运用中毒副作用大，不良反应多。医治进程中应注意周密监测血浓度，及时调剂用药剂量，尽可能减少不良反应的产生。

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苯妥英钠的作用机制

①癫痫发作是由于大脑神经元异常放电所引发的短暂中枢神经系统功能失常，而PHT对大发作的控制主要是由于提高病灶周围正常细胞的兴奋阈值，从而抑制异常高频放电向周围正常脑组织的散布。膜稳定作用是PHT上述药理作用的基础，电生理和放射性配基受体结合实验证实，PHT对Na+通道具有选择性阻断作用，可减少Na+内流并出现出明显的使用依赖性阻滞，即对高频率异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显，可抑制其高频反复放电，而对正常神经元的低频放电无明显影响。医治浓度的PHT能选择性地阻断小鼠大脑皮质神经元和脊髓神经元的持久高频反复放电（SRF），SRF的构成是由于神经处于高度兴奋状态，Na+依赖性动作电位不断构成的结果，其性质与电休克惊厥类似。PHT主要与失活状态的Na+通道结合，阻挠Na+内流，这是PHT抗惊厥作用的主要机制。

②医治浓度的PHT能选择性阻断L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+内流，也出现使用依赖性阻滞。较高浓度的PHT钠还能抑制K+外流，使动作电位时程延长。

③PHT能通过抑制神经末梢对γ氨基丁酸（GABA）的摄取，使GABA受体上调，间接增强GABA的作用，使Cl内流增加，神经细胞膜超极化；PHT通过上述作用和机制抑制异常高频放电的散布，使癫痫发作停止。

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苯妥英钠的药代动力学特点

PHT体内代谢与其他抗癫痫药物显著不同的是其代谢进程存在限速或饱和的现象，在小剂量时PHT存在代谢呈一级动力学进程，而大剂量、血药浓度较高时则为零级动力学进程，因此，PHT半衰期是随着剂量与血药浓度的变化而产生改变，当剂量增大、血药浓度增高时，其半衰期延长，易出现蓄积中毒。PHT有效血药浓度为1020mg/L，儿童通常在接近5mg/L时开始起效，一般＜10mg/L时多数患儿医治有效，超过20mg/L易发生毒性反应，当超过30mg/L时多数患儿出现明显中毒表现。一般认为当血药浓度接近10mg/L时，极易由一级动力学消除转变为零级动力学进程，此时血药浓度的蓄积大于剂量的增加，容易产生中毒。因此强调临床服用PHT时应当进行血药浓度监测，根据测定的结果公道调剂剂量，以避免产生毒性反应。

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苯妥英钠的临床运用

PHT是医治大发作和部份性发作的首选药物，适用于医治全身强直阵孪性发作、复杂部份性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部份性发作（局限性发作）和癫痫延续状态。但对失神发作（小发作）无效，有时乃至使病情恶化。

PHT对中枢系统的不良反应在最初的几周内比较明显，故减少其不良反应可增强患者的允从性。另外，还应从小剂量开始开始服用，成人一般200mg/d为起始剂量，缓慢的增加剂量直至发作控制或最大可耐受剂量。医治进程中患者如果出现头晕、嗜睡、疲劳等，可暂时停止增加剂量或酌情减少当前的用量，待不良反应消弱后再继续增加至目标剂量，癫痫临床诊疗指南中给出的成人保持剂量为250300mg/d。儿童的起始剂量一般为5mg/(kg·d)，以后逐步增加至保持剂量48mg/(kg·d)，但最大剂量不能超过250mg，逐日服药次数以23次为好。

由于其血药浓度为10mg/L时可控制癫痫发作，20mg/L时则出现毒性反应，因此其医治窗十分狭窄，安全范围小，易发生血药浓度太高引发的毒性反应，所以血药浓度的监测十分必要，应在患者服用PHT到达保持剂量及每次调剂剂量后进行。通过监测血药浓度，临床医生可根据患者的个体情况，及时调剂PHT剂量，进行个体化药物医治；这不仅可以提高药物医治效果，也可减少或避免药物的不良反应。

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药物相互作用

PHT对其他药物的作用：

PHT的酶引诱作用可减低其他抗癫痫药物如卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、非尔氨酯、苯二氮卓类、噻加宾、唑尼沙胺及奥卡西平，和口服抗凝剂、口服避孕药、类固醇、氯霉素、茶碱、华法林等的血药浓度，或下降这些药物的疗效。

其他药物对PHT的作用：

同时服用卡马西平、非尔氨酯、西咪替丁、华法林、氯霉素、异烟肼、舒噻美、氟康唑等可抑制PHT的代谢而增高其血药水平。利福平、抗酸剂、氨己烯酸、丙戊酸等可减低PHT的血药水平，由于丙戊酸对PHT的蛋白结合置换，故其游离浓度不变。

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不良发应

①急性不良反应

常见于剂量有关的反应有眼球震颤、共济失调、嗜睡及头痛，多见于血药浓度超过80100μmol/L（2025μg/ml），但也可见于较低浓度时；其他与剂量有关的症状有意识模糊、不自主运动（张力障碍、口面运动障碍及舞蹈症），偶见发作加重。

②特异反应性不良反应

皮疹约见于5%患者，常发生在医治初始4周，可伴发热、淋巴结肿大及嗜酸性粒细胞增多，罕见严重的剥皮性皮炎。血液方面可见白细胞减低，严重的粒细胞增多症、血小板减少及再生障碍性贫血十分罕见。长时间PHT医治能引发可逆性淋巴结病，病理上类似淋巴瘤。肝中毒少见，发生于用药的六周内，常伴皮疹及发热，1/3患者会致死，这要和用PHT常见的无症状性肝酶升高区分；有时出现类似于系统性红斑狼疮的表现，但可逆。

③慢性不良反应

长时间运用可有记忆力、注意力及智力衰退。面貌改变和牙龈增生、多毛、脸部变粗糙及痤疮，因此慎用于儿童及年轻女性。用PHT时因叶酸缺少引发大红细胞症，约见于50%患者，但明显的巨成红细胞性贫血只见于1%以下。PHT可以起阳痿和性欲消退，可能和游离睾酮浓度的改变有关。高浓度的血清PHT可抑制胰岛素的释放而致高血糖，还可见急性肝性卟啉病发作。

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苯妥英钠中毒

PHT的医治窗狭窄，常由于患者及其家属擅自加量而引发急性中毒，主要表现为：小脑和前庭系统症状，如眩晕、震颤、视力障碍、及共济失调等；还可出现恶心、呕吐、头痛、精神错乱及昏迷等症状；并能抑制胰岛素释放，引发高血糖，乃至酮症酸中毒或高渗性非酮症昏迷。

诊断PHT中毒主要依据：

PHT超常规剂量服用史；有小脑功能障碍的体征和实验室检查PHT血液浓度超标。一旦诊断成立应立即停用PHT，并增进其排泄，对症处理主要的医治方法为血液灌流。

长时间服用PHT也可致其在体内蓄积，从而引发慢性中毒，主要表现为：

①牙龈增生，是最常见的慢性中毒反应；

②小脑综合征：表现为共济失调、眼球震颤、手颤和复视；与其剂量和血药浓度关系密切；

③大脑受损，产生苯妥英钠脑病，临床表现为智能缺点或出现神经系统的局灶性体征，病人的认识、感觉及运动性能都有明显的下降，有的病人还可出现各种不自主运动等；

④长时间服用苯妥英钠可引发小脑伤害，主要表现为共济失调，眼球震颤等；

⑤周围神经病，主要表现是感觉消退，膝反射和跟腱反射减弱或消失。

文章来源:衢州癫痫病医院